Origine des vaccins ARN
Les vaccins apprennent au corps à reconnaître et à détruire les agents pathogènes. En règle générale, des agents pathogènes affaiblis ou des fragments de protéines ou de sucres de leur surface, appelés antigènes, sont injectés pour entraîner des réactions immunitaires qui reconnaissent et éliminent un envahisseur. Mais les vaccins à ARN ne portent que les instructions de production des protéines de ces envahisseurs. L’objectif est qu’ils puissent se glisser dans les cellules d’une personne et les amener à produire les antigènes, transformant essentiellement le corps en sa propre usine d’inoculation.
L’idée de la vaccination à base d’ARN remonte aux années 1990, lorsque des chercheurs en France (de l’actuelle société pharmaceutique Sanofi Pasteur) ont utilisé pour la première fois chez la souris de l’ARN codant pour un antigène du virus de la grippe. Il a produit une réponse immunitaire, mais le système d’administration à base de lipides que l’équipe a utilisé s’est avéré trop toxique pour être utilisé chez l’homme. Il faudra encore une décennie avant que des entreprises découvrent les technologies LNP (Lipid NanoParticle, voir Figure) qui ont rendu possibles les vaccins COVID-19 d’aujourd’hui.
2012-2015
En mars 2013 quand Andy Geall, chercheur chez Novartis reçoit un appel. Trois personnes venaient d’être infectées en Chine par une nouvelle souche de grippe aviaire. Le responsable mondial de la recherche sur les vaccins chez Novartis, Rino Rappuoli, voulait savoir si Geall et ses collègues étaient prêts à tester leur nouvelle technologie vaccinale. Un an plus tôt, l’équipe de Geall du centre de recherche américain de Novartis à Cambridge, Massachusetts, avait emballé des chaînes de nucléotides d’ARN à l’intérieur de petites gouttelettes de graisse, connues sous le nom de nanoparticules lipidiques (LNP), et les avait utilisées pour vacciner avec succès des rats contre un virus respiratoire. Pourraient-ils maintenant faire de même pour la nouvelle souche grippale ? Et pourraient-ils le faire aussi vite que possible ? Comme Geall, chef du groupe ARN, se souvient : « J’ai dit : ‘Oui, bien sûr. Envoyez-nous simplement la séquence.’ » Lundi, l’équipe avait commencé à synthétiser l’ARN. Mercredi, ils assemblaient le vaccin. Au cours du week-end, ils testaient sur des cellules in vitro – une semaine plus tard, chez la souris.
Le développement s’est fait à une vitesse vertigineuse. L’équipe de Novartis a réalisé en un mois ce qui prenait généralement un an ou plus. Mais à l’époque, la capacité de fabriquer de l’ARN de qualité clinique était limitée. Geall et ses collègues ne découvriront jamais si ce vaccin, et plusieurs autres qu’ils ont mis au point, fonctionneraient chez l’homme. En 2015, Novartis a vendu son activité vaccins.
La situation en 2020 quand vint le SARS CoV-2
En 2012, à peu près au moment où Geall et ses collègues ont décrit le premier vaccin à ARN encapsulé par LNP, la US Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) a commencé à financer des groupes chez Novartis, Pfizer, AstraZeneca, Sanofi Pasteur et ailleurs pour travailler sur l’ARN codé, vaccins et thérapeutiques. Cependant, aucune des grandes entreprises n’est restée fidèle à la technologie. « Ils étaient réticents à prendre des risques avec une nouvelle voie réglementaire pour les vaccins, même si les données semblaient bonnes », explique Dan Wattendorf, ancien directeur de programme à la DARPA. Mais deux petites entreprises liées au programme DARPA ont continué à travailler sur la technologie.
L’un d’eux était CureVac à Tübingen, en Allemagne, qui a commencé à tester un vaccin contre la rage sur l’homme en 2013. CureVac a également un vaccin COVID-19 dans les tests de stade avancé.
L’autre était Moderna, qui s’est appuyé sur des travaux financés par la DARPA pour finaliser un vaccin ARN contre une nouvelle souche de grippe aviaire avec des tests cliniques fin 2015. Ce vaccin a suscité des réponses immunitaires suffisamment fortes pour que la société aille de l’avant avec des essais humains de vaccins à ARN contre le cytomégalovirus (une cause fréquente de malformations congénitales), deux virus transmis par les moustiques (chikungunya et Zika) et trois causes virales de maladies respiratoires chez les enfants.
GlaxoSmithKline, qui avait acquis la plupart des actifs vaccins de Novartis, a également commencé à évaluer un vaccin ARN antirabique en 2019.
Ainsi, quant au développement d’essais clinique des vaccins ARN au début 2020, seule une douzaine de candidats vaccins étaient en essai chez l’homme. ; quatre ont été rapidement abandonnés après les tests initiaux ; et un seul, contre le cytomégalovirus, avait progressé vers une étude de suivi plus vaste.
Puis vint le coronavirus
Résumé des défis surmontés
Le premier grand défi rencontré lors du développement de vaccins à ARNm est leur faible stabilité. Actuellement, la plupart des vaccins à ARNm sont administrés par voie intra musculaire, où l’ARNm qui est absorbé par les cellules hôtes conduit à l’expression de l’antigène. Les premières recherches sur les vaccins à ARNm ont démontré que l’ARNm nu est rapidement dégradé après administration (Pardi et al., 2015)3. Par conséquent, au cours des dernières années, des efforts ont été faits pour améliorer la stabilité in vivo de l’ARNm après administration. Cela a conduit à :
- Optimiser la structure de l’ARNm en ralentissant sa dégradation
- Encapsuler et protéger l’ARNm dans les LNP (Pardi et al., 2015). Cela réduit la dégradation prématurée de l’ARNm après l’administration et améliore la livraison au cytosol des cellules présentatrices d’antigène.
Figure : La composition de base des LNP est de l’ARNm, un lipide cationique ionisable, un lipide neutre et de l’eau5
Pourquoi deux doses et des rappels : Il semble que des contaminants dans la synthèse du vaccin et le système d’administration LNP sont les deux principales sources de réactogénicité. Les systèmes de purification ne sont pas optimaux, et les LNP ne peuvent être optimisés que dans certaines limites. Pour ces raisons, les fabricants de vaccins administrent souvent des doses plus faibles pour limiter l’exposition d’une personne aux deux sources de réactogénicité.
Le Futur des vaccins ARN
Leur rapidité de fabrication permet une bonne réactivité dans le cas de nouveaux variants : Les vaccins ARN ont une grande rapidité de fabrication. À partir de la séquence génétique d’un agent pathogène, les chercheurs peuvent rapidement extraire un segment potentiel de codage d’antigène, insérer cette séquence dans une matrice d’ADN, puis synthétiser l’ARN correspondant avant d’emballer le vaccin pour l’administrer dans le corps. De plus, les vaccins à ARN pourraient inclure des instructions pour plusieurs antigènes, soit enchaînés ensemble dans un seul brin, soit avec plusieurs ARN emballés ensemble dans une seule nanoparticule.
Augmenter leur durée d’action : grâce aux candidats vaccins auto-répliquants qui incluent des instructions pour que l’ARN se copie lui-même.
Vacciner contre d’autres pathogènes comme des vaccins ARN contre le VIH ou d’autres virus tueurs. De tels vaccins ont souvent échappé aux scientifiques à cause de la façon dont ces agents pathogènes modifient systématiquement leurs protéines de surface pour échapper à la reconnaissance immunitaire. L’Université de l’Illinois College of Medicine à Chicago, développe un vaccin contre la dengue à base d’ARN. Les chercheurs découpent et modifient régulièrement la séquence du gène codant pour la protéine d’enveloppe utilisé par le virus de la dengue pour attaquer les cellules humaines. Ils testent une quinzaine de candidats vaccins chez la souris.
Epilogue
Avec les vaccins ARN faisant la une des journaux, Geall et nombre de ses anciens collègues ont repensé à leurs découvertes chez Novartis. Si l’entreprise n’avait pas vendu son unité de vaccins, aurait-elle pu contribuer à éradiquer les épidémies d’Ebola ou de Zika au cours de la dernière décennie ? « Il y a toujours un peu de tristesse en regardant en arrière », déclare Christian Mandl, ancien responsable de la recherche et du développement clinique précoce à l’unité vaccins de Novartis. Mais il se réconforte aujourd’hui du succès des vaccins COVID-19. « Je suis très fier que nous ayons apporté une précieuse contribution. »
Le risque est un métier qui n’est pas celui des big Pharma mais celui des biotech. Il faut donc financer massivement ces lieux d’innovation quitte à ce que très peu d’entre elles réussissent (CH).
- Geall, A. J. et al. Natl Acad. Sci. USA 109, 14604–14609 (2012). .
- Hekele, A. et al. Emerg. Microbes Infect. 2, e52 (2013)
- Pardi, N et al, Control. Release, 217 (2015), pp. 345-351
- Pardi, N et al, mRNA vaccines — a new era in vaccinology, Nat. Rev. Drug Discov., 17 (4) (2018), pp. 261-279
- Schoenmaker et al, 2021, International Journal of Pharmaceutics 601, 120586
